醫藥網(wǎng)9月30日訊　仿創(chuàng )結合的制劑出口越來(lái)越受行業(yè)關(guān)注，近期華海和恒瑞成功在美國獲得藥品注冊批文讓國內企業(yè)看到出口的希望。

 

　　在一致性評價(jià)政策鼓勵下，越來(lái)越多國內企業(yè)尋求仿制藥國內外同步上市的可能性。

 

　　筆者認為，當前應著(zhù)重于以下3個(gè)方面的軟實(shí)力提升。

 

 

　　國內各項政策的鼓勵，以及國外項目的估值相對國內項目而言?xún)r(jià)格較為合理等，種種因素推動(dòng)了我國藥企往海外發(fā)展，海外投資并購的項目也在增多。

 

　　美國、歐盟、日本等國藥品注冊的必需條件是要有當地有代理人或代理機構，因而我國藥企要在國內外同步上市****即將到期的高端仿制藥，目前主要有以下兩種模式。

 

　　一種模式是在國外投資設立藥品研發(fā)公司或制藥企業(yè)，即在美國、歐盟等投資設立從事藥品研發(fā)的全資控股子公司。當實(shí)驗室的試驗結果能夠支持下一步放大生產(chǎn)時(shí)，將中試放大批次、注冊批次和驗證批次的生產(chǎn)轉移到通過(guò)美國、歐盟GMP的國內工廠(chǎng)，從而生產(chǎn)出符合美國或歐洲藥典、技術(shù)指南和我國法規的藥品。我國企業(yè)按以上流程研發(fā)生產(chǎn)的樣品試驗數據依照ICH CTD格式文件模版注冊申報，同時(shí)按目標注冊****的電子申報要求以eCTD格式提交資料，從而實(shí)現國內國際同步注冊。

 

　　另一種模式是與國外公司合作成立合資公司或控股國外公司。國內藥企可選擇目標****品牌企業(yè)或第三方機構作為合作對象，可成立合資公司或控股標的公司共同合作。當地企業(yè)相對熟悉當地藥品準入的法規和流程，將有助于我國藥企打開(kāi)當地藥品市場(chǎng)。

 

 

　　美國和歐盟要求藥品的注冊申請被批準前，其生產(chǎn)地址需通過(guò)國際官方機構生產(chǎn)管理規范GMP的預認證。國外GMP資質(zhì)成為我國藥企出口到歐美的“攔路虎”。目前我國己有不少企業(yè)通過(guò)了美國、歐盟、WHO或日本的GMP認證，這也說(shuō)明我國不少生產(chǎn)企業(yè)的硬件條件符合國際官方機構GMP要求。

 

　　但是，近期美國FDA和歐盟EMA等機構對我國企業(yè)進(jìn)行飛行檢查后發(fā)出不少“數據完整性不足”的GMP警告信可見(jiàn)，我國藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥品生產(chǎn)、數據生成和記錄的流程規范認識不足。

 

　　CTD方面，ICH CTD主要分為五大板塊，除了模塊1（地區性行政管理信息）外，其余四個(gè)模塊為CTD格式文件，是國際通行的注冊文件的撰寫(xiě)格式。模塊2為CTD文件綜述部分，是對模塊3（藥品質(zhì)量模塊）、模塊4（非臨床研究模塊）、模塊5（臨床研究模塊）的綜述。CTD文件基本涵蓋了一個(gè)藥品從研發(fā)到生產(chǎn)的全過(guò)程管理，CTD格式不僅僅是一個(gè)簡(jiǎn)單的注冊申請文件格式，其對藥品的研發(fā)、生產(chǎn)和臨床等方面有較高的技術(shù)要求和更科學(xué)的內容設計要求。

 

　　我國《化學(xué)藥品CTD格式申報資料撰寫(xiě)要求》在2010年9月25日正式發(fā)布，但并未包括國際ICH CTD文件格式的模塊4和模塊5。2011年7月12日發(fā)布的《化學(xué)藥藥學(xué)資料CTD格式電子文檔標準（試行）》文檔格式作了統一規范。2016年5月4曰CFDA發(fā)布的《化學(xué)藥品新注冊分類(lèi)申報資料要求（試行）》，明確規定了化學(xué)藥品新注冊分類(lèi)產(chǎn)品的藥學(xué)資料均按CTD格式申報，此版本正式增加了模塊4和模塊5的相關(guān)部分。

 

　　至此，化學(xué)藥品CTD格式申報資料撰寫(xiě)要求已在我國開(kāi)展五年多，藥品研發(fā)企業(yè)和申報單位對CTD格式申報亦逐漸熟悉，這有助于我國企業(yè)吸取國際先進(jìn)經(jīng)驗，優(yōu)化自身藥品注冊工作流程，有助于企業(yè)與國際接軌。

 

　　相較于ICH CTD所提供的配套指導原則，我國CDE此方面的技術(shù)指南發(fā)布較慢。例如，質(zhì)量、安全性和有效性是ICH評判藥品能否上市的重要因素，在CTD格式文件貫穿著(zhù)QbD（質(zhì)量源于設計）的理念，但我國還沒(méi)有發(fā)布針對性的指導原則。為了填補指導文件的空白，2016年8月CDE分享了WHO、ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調會(huì )）、FDA以及EMA等發(fā)布的各類(lèi)技術(shù)指南。

 

　　此外，CDE還發(fā)布了CTD模塊4新藥非臨床研究評價(jià)參考使用ICH M3《支持藥物進(jìn)行臨床試驗和上市的非臨床安全性研究指導原則》的專(zhuān)家共識。M3指導原則的目標是通過(guò)規范新藥的非臨床研究來(lái)加快新藥進(jìn)入臨床試驗的進(jìn)程，提高新藥研發(fā)效率，保證有潛力（安全性、有效性）新藥盡快進(jìn)入臨床試驗，同時(shí)，根據新藥的安全性風(fēng)險特點(diǎn)，對試驗項目、試驗周期等進(jìn)行風(fēng)險控制以縮短非臨床研究的時(shí)限。特別是M3指導原則鼓勵藥品研發(fā)企業(yè)根據臨床開(kāi)發(fā)目的來(lái)考慮非臨床試驗內容，然而我國大部分企業(yè)還是沿用傳統的臨床試驗分段，尚未建立探索性臨床試驗分類(lèi)。

 

 

　　****制藥行業(yè)已步入“****懸崖”期，大量品牌藥正失去********權。選擇****逾期的暢銷(xiāo)藥、提高生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本和產(chǎn)品次品率是我國藥企重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題。質(zhì)量源于設計系統（QbD）指南所涵蓋的過(guò)程控制和終點(diǎn)控制相結合、全面系統的藥品質(zhì)量控制理念，正是我國企業(yè)出口歐美所要學(xué)習的國際化研發(fā)思路。

 

　　與傳統的質(zhì)量管理系統（QbT）整個(gè)藥品研發(fā)主要依靠經(jīng)驗，并且研究通常每次只改變一個(gè)因素變量不同，QbD是基于對制劑產(chǎn)品相關(guān)的原材料屬性和工藝參數進(jìn)行系統、相關(guān)機制的理解，并進(jìn)行多維度實(shí)驗以全面理解產(chǎn)品和工藝。